欣谕冻干设备的系统组成

1.制冷剂、载冷剂
    制冷系统中的工作介质称为制冷剂，它是一种特殊液体，其沸点低，在低温下极易蒸发，当它在蒸发时吸收了周围的热量，使周围物体的温度降低；然后这种液体的蒸汽经压缩成为高温、高压汽体，在冷凝器中冷却变成液体，再将该液体降压节流到蒸发器中吸热，如此循环不断，便能使蒸发部位的温度不断降低，这样制冷剂就把热量从一个物体移到另一个物体上，实现了制冷的过程。
制冷剂的性质直接关系到制冷装置的制冷效果、经济性、安全性及运行管理，因而对制冷剂性质要求的了解是不容忽视的。为了制冷系统的正常运行和提高效率，对制冷剂有如下的要求：
（1）  有高的临界温度和低的冷凝压力；
（2）  液体的汽化潜热和导热系数要大，蒸汽的比容要小
（3）  沸点和凝固点要低
（4）  密度和粘度、绝热指数要小。
（5）  化学稳定性强，不与润滑剂起化学反应，对机械无腐蚀作用。
（6）  对人体无害，不易燃易爆
（7）  价格便宜
    通常用的制冷剂有：氨（R717）、氟利昂12（R12）、氟利昂13（R13）、氟利昂22（R22）、共沸混合制冷剂R500、共沸制冷剂R502、共沸制冷剂R503等。
    载冷剂在冻干机中是一种中间介质，亦称第二制冷剂，主要用于箱体内搁板的冷却和加热，它将所吸收的热量传给制冷剂或吸收加热热源的热量传给搁板，提供产品冻结时所需的冷量及产品干燥的升华热。使用载冷剂的目的是使搁板温度均匀。
对载冷剂有如下要求：
1.）在要求的工作温度范围内应是液态，凝固点要低，而沸点又要高；
2.）比热要大，导热系数要高，使在一定制冷量时流量少，功率消耗低；
3.）粘度小，密度小，可以减少在管道中的流动阻力和泵功率的消耗；
4.）化学稳定性好，在所要求的工作范围内不分解，不氧化；
5.）不腐蚀管道与设备；
6.）载冷剂应不燃烧，不爆炸，对人体无害；
7.）价格低廉，便于获得。
    常用的载冷剂有：低粘度硅油、三氯乙烯、三元混合溶液（4.2.4）、8号仪表油、丁基二乙二醇等。
 

2.制冷系统的保护
制冷系统在真空冷冻干燥中是必不可少的组成部件，冻干设备要求制冷系统长期稳定地工作。但是冻干机的制冷系统的运行条件却十分恶劣。它既要在“满负荷”下运行，又要在几乎没有负荷（解析干燥期）的“零负荷”下运行，且需要十几个小时以上连续运行。“零负荷”下运行时，制冷剂蒸发量小，压缩机吸气压力低，比容大，加之压比大，输气系数小，使制冷剂循环量很小。给系统运行带来诸多不利。因此，冻干机的制冷系统应有“零负荷”运行的保护。目前，国内、外厂商解决这一问题的办法有如下几种：
1）  将压缩机的高温排气旁通一部份到水汽凝结器凝结盘管的进口，以增加蒸发器的热负荷和循环量；
2）  将压缩机的高温排气旁通一部份到凝结盘管的出口，以增加流过压缩机的流量；
3）  共和真空采用“三重热交换器”作凝结盘管。在“零负荷”运行期，自动将加热搁板的载冷剂旁通一部份到“三重热交换器”的载冷剂中，以增加其热负荷。这种方式运行最平稳。

二、箱体
1、干燥箱
    干燥箱是冻干机中的重要部件之一，它的性能好坏直接影响到整个冻干机的性能。冻干箱是一个矩形或圆桶型的，既能够制冷到-40℃左右，又可以加热到+50℃左右的真空密闭的高、低温箱箱体。冻干箱用不锈钢制成，箱内表面粗糙度Ra≤0.6µm,箱体内角均为满足GMP条件的大圆角（R≥50mm）。箱体底面略向后方倾斜，排水口设计在最低点，以利于排水。制品的冷冻干燥是在干燥箱中进行，在其内部主要有搁置制品的搁板。搁板采用不锈钢制成，内有媒体导管分布其中，可对制品进行冷却或加热。板层组件通过支架安装在冻干箱内，由液压活塞杆带动可上下运动，便于进出料和清洗。最上层的一块板层为温度补偿加强板，它保证箱内所有制品的热环境相同。

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    冻干箱可与无菌室的墙壁安装，箱门口使用特殊形状硅橡胶条密封，箱门口与冻干箱内部有同样的光洁度。箱门的材料同样采用优质不锈钢制成，与冻干箱内部具有同样的光洁、平整度，能与密封条紧密贴合，确保了在真空下的密封。冻干箱的箱门的开启角度>110度，门中央装有观察窗，便于在无菌室观察制品状态。箱门中部设有观察窗，罩有硅硼玻璃。箱门的平整性高，配有硅质单密封条的门封，箱门开启方向为顺时针右开门（面对箱门铰链在门右侧）。冻干箱顶装有液压缸，一个箱内测试真空探头，多支测试产品温度用铂电阻，一个箱内测量压力的压力传感器，一个放气阀，一个安全阀，CIP和SIP用进水、进汽阀等。

2、对箱体与搁板的要求
（1）箱体：1）箱体要有足够的强度，防止抽真空时变形；
           2）箱体的泄漏应满足真空密封的要求；
           3）箱体壁面内部直角处应有一定的圆弧半径，底面应有一定的坡度，坡向清洗液排出      口，以利于清洗液的排出。箱内应避免死角，以防清洗和消毒不净而发生污染；
          4）若用液压装置内实现自动加塞时，搁板应能上下移动，移动时不得倾斜以致卡死；
          5）箱内零部件布置应尽量减少升华水汽流向水汽凝结器的流动阻力。
 

（2）搁板：1）要有一定的冷却和加热速度，冷却速率一般要求为0.1～1.5℃/min,加热速率为0.1～1.2℃/min;
          2）要求平整、光滑、传热性能好，以减少传热热阻和传热温差；
          3）搁板各部位的温度应均匀一致，这样才可能使制品在冻结和升华时的温度均匀一致；
          4）搁板要有一定的强度，以便承受加塞力而不致于产生搁板弯曲。
 

3.冷阱
冷阱是一个真空密闭容器。在它内部有一个较大表面积的金属吸附面，吸附面的温度能降到-70℃以下，并且能恒定地维持这个低温。在制冷系统中，冷阱的作用是把冻干箱内产品升华出来的水蒸汽冻结吸附在其金属表面上。从制品中升华出来的水蒸气能充分地凝结在与冷盘管相接触的不锈钢柱面的内表面上，从而保证冻干过程的顺利进行。通常在捕水器捕水之前应先降温，抽真空，当冷管表面温度降至-30℃以下，真空度高于100Pa时，再打开冷阱与干燥箱连接口阀门，冷阱结霜会比较均匀。
    作为冷阱的换热器结构，主要特点为：一是要捕水，管子外表面要结上一定厚度的霜，因此，其管间距要大于普通换热器；二是结霜之后，不可凝性气体还要通过捕水器被真空泵抽走，实际上是个变流导能力的计算问题。
    冷阱的安装位置可分为内置式和外置式两大类，内置式的冷阱安装在冻干箱内，外置式冷阱安装在冻干箱外，两种安装各有利弊，内置式结构紧凑，占地面积小，对水蒸气流动阻力小，有利于捕水。但它的热损失比较大，冷凝器冷表面与搁板热表面之间温差较大，距离较近，热屏蔽难保证，如果布置得不合理，还会出现热桥，使搁板表面温度不均匀，影响冻干产品的质量。同时，若采用周期式捕水，还会因化霜时间而影响生产周期，使设备利用率降低，整个生产效率下降。外置式的缺点与内置式刚好相反，且因外置式需单独制造外壳而使设备制造费用增加。目前这两种安装方式在国内、外都在采用。

三重热交换冷凝器

    冷阱供冷的特点是：冷负荷变化大，其最小负荷只有最大负荷的几分之一甚至十分之一，也即在解吸干燥后期，制冷机几乎处于“零负荷”下工作；所有冷凝盘管在冻干周期中不能停止供冷，否则会出现被凝结冰的迁移；工作温度低，时间长；每一冻干周期均需由常温降至工作温度。
对冷阱的要求：
1）筒体要有足够的强度
2）筒体的泄漏应满足真空密封的要求；
3）筒体内应有足够的捕水面积
4）便于水蒸汽的流动，但又不能产生短路；
5）冷凝器的传热表面温度应与凝华压力相适应。

三、循环系统
    冷冻干燥本质上是依靠温差引起物质传递的一种工艺技术。物品首先在板层上冻结，升华过程 开始时，水蒸汽从冻结状态的制品中升华出来，到冷阱捕捉面上重新凝结为冰。为获得稳定的升华和 凝结，需要通过板层向制品提供热量，并从冷凝器 的捕捉表面去除。搁板的制冷和加热都是通过导热 油的传热来进行，为了使导热油不断地在整个系统 中循环，在管路中要增加一个屏蔽式双体泵，使得导热流体强制循环。循环泵一般为一个泵体两个电机，平时工作时，只有一台电机运转，假使有一台电机工作不正常时，另外一台会及时切换上去。这样系统就有良好的备份功能，适用性宽。在泵的出口处，一般要安装一个反映出口压力的压力表和一只压力继电器，同时在电加热管上面加配一只超温报警继电器。 

循环泵

循环泵压力继电器的作用
    当泵起动时，PLC自动采集泵出口压力，若没有压力，则说明此电机或者继电器有问题，此时程序中自动打开另外一只备用电机，确保系统的正常运行。
超温报警继电器的作用
    在升华阶段，当“加热控制”这个功能失效时，导热油温度达到设定值，而电加热不会自行切断，继续加热，温度不断升高。当该温度达到超温报警继电器的设定值上限时（一般设定为70℃），继电器会强行切断电加热。否则电加热管的保温材料会因温度过热而燃烧。超温报警继电器在此起到了双重保护的作用。

四、真空系统
    制品中的水分只有在真空状态下才能很快升华，达到干燥的目的。冻干机的真空系统由冻干箱、冷凝器、真空阀门、真空泵、真空管路、真空测量元件等部分组成。
    系统采用真空泵组，组成强大的抽吸能力，在干燥腔室和冷凝器形成真空，一方面促使干燥腔室内的水份在真空状态下蒸发（升华），另一方面该真空系统在冷凝器和干燥腔室之间形成一个真空度梯度（压力差）。使前箱水分升华后被冷凝器捕获。
    真空系统的真空度应与制品的升华温度和冷凝器的温度相匹配，真空度过高或过低都不利于升华，干燥箱的真空度应控制在设定的范围之内，其作用是可缩短制品的升华周期，对真空度控制的前提是真空系统本身必须具有很少的泄漏率。真空泵有足够大的功率储备，以确保达到极限真空度。

五、液压系统 
    液压系统是在冷冻干燥结束时，将瓶塞压入瓶口的专用设备。液压系统位于干燥箱顶部，主要由电动机、油泵、单向阀、溢流阀、电磁阀、油箱、油缸及管道等组成。冻干结束，液压加塞系统开始工作，在真空条件下．使上层搁板缓缓向下移动完成制品瓶加塞任务。液压油泵站、油缸等安装在冻干箱顶部，油缸在油压泵站的驱动下使板层在箱内上下升降，以方便进出箱体及清洁工作，油缸活塞杆下部的密封件使用O型硅橡胶密封，保证不会漏油而污染药品。活塞采用YX聚胺脂密封圈。电磁换向阀和液压平衡阀发讯准确，不溜车，无震动。 

 液压系统
该设备具有压制力稳定、均匀，操作简便、控制灵活、方便进、出料等特点。

六、控制系统
    在真空冷冻干燥设备上，人们经常要按照一定的要求启动制冷机、真空系统、打开或关闭各种控制阀门，或者使真空室中的压力按预定值进行操作，这就是所谓的冻干机控制。
    冻干机的控制系统是整机的指挥机构。冷冻干燥的控制包括制冷机、真空泵和循环泵的起、停，加热功率的控制，温度、真空度和时间的测试与控制，自动保护和报警装置等。根据所要求自动化程度不同，对控制要求也不相同，可分为手动控制（即按钮控制），半自动控制、全自动控制和微机控制四大类。
    冷冻干燥过程对控制系统的要求：
    控制系统要求采用手动和自动两种方式实现对冻干机进行整个冻干过程及自动加塞、自动消洗的控制。具体要求是：
(1)能够将冻干曲线数值存储在磁盘中，并能在计算机屏幕上进行实时显 示和历史数据显示，且支持即时打印。这些曲线包括：A：物料温度曲线；B：板层温度曲线；C：水汽凝结器曲线；D：真空度曲线；
(2)控制系统的测量误差：温度+1.0℃，真空度+10Pa．产品最终含水量+1％
(3)该系统能根据不同的产品设定或修改药品冻干曲线，在冻干过程中通过调节加热板的温度、供热量、箱体真空度、水汽凝结器的温度使物料跟踪设定曲线；
(4)对水汽凝结器的温度进行设定．通过控制制冷机能量调节器来跟踪设定温度；
(5)对箱体内真空度能够设定，并通过微动阀来调节所要求的真空度；
(6)故障报警及处理，包括真空机组启动压力，冻干过程中真空度超过设定值的报警和有关数据显示；
(7)药品的自动加塞：在药品和生物制品出箱前进行自动加塞密封处理，保证产品的洁净和冷冻状态，提高冻于制品的质量；
(8)前后批量生产之间的消毒：为了防止交叉污染，在两批量生产之间进行在位自动消毒．要求达到GMP标准。
    利用程序控制仪编制程序，与其它仪表相配合，控制整个冻干过程，直到冻干结束自动停车，这样的冻干机控制系统称为微处理控制系统。微处理机控制系统由可编程序控制器（OMRON-PLC）、触摸屏、记录仪、PC机、打印机、外围继电器，传感器等设备组成。



冻干机控制系统

1. PLC（可编程序控制器）
    微处理机控制系统的核心是可编程控制器，它的输出部分主要用于控制各类阀和驱动电机。另有一路PID控制输出控制干燥箱制冷阀门、加热回路的固态继电器。其输入部分主要接收各类保护继电器的动作信号。其通讯接口用于沟通远程测量模块和触摸屏（或计算机），进行数据交换。PLC有8块模块，2块输入模块，3块输出模块，2块A/D转换模块，1块与PC机通信的COM06的模块。PLC是设备的控制中枢，负责各组件与电控系统之间的通信工作。
2.控制计算机（PC机）
    控制计算机用来运行自动程序，显示并记录现场的温度、压力、真空度等数据。冻干结束打印数据做为历史档案。
3.触摸屏（Digital）
    触摸屏本身是一台计算机，因此它具有计算机的所有特征。但又不同于计算机，它没有固定的键盘（也可带少量按键），一般也不用鼠标，它的操作是靠按接触屏幕。可以用形象化的图形或文字来提示按键的作用，因此操作非常简单。触摸屏主要是在现场对冻干机进行操作，是设备的主控平台，在屏幕上可控制主机及各阀门组件。触摸屏能运行手动或自动程序，且能记录曲线数据。
4.温度传感器
    采用标准PT-100探头经过变送器转换成4-20mA信号送到PLC。 
5.压力传感器
    真空压力传感器采用电阻硅管，经仪表转换成4-20mA信号送到PLC，蒸汽压力传感器直接转换成4～20mA信号送到PLC。
6.压力继电器
    系统中用于保护作用的高压、低压、油压差、水压、压缩空气压力、电子热保护等控制器。安装于机组的底架上，包括所需的电源开关、交流接触器、热过载与系统供电电源为三相五线制，电源50HZ/380V，功率根据用户的配置而定。由于系统中有计算机的存在，因此要求用户的供电电网波动及波的干扰小。控制系统专门为冷冻干燥机而设计，系统具有连锁保护，以防止不必要的误操作。
    冻干机各个组成系统的正常工作是冻干机运行的基础。充分运用微机处理机技术对各个组成的控制进行合理的监控是一种节能而又高效的方法。

七、在位清洗(CIP)
    进行冷冻干燥的生物制品、药品注射剂是直接注射到人、畜的血液循环系统中的。若有污染，轻者将造成感染，重者甚至危及生命，因此在生产的各个环节都要特别注意消毒灭菌，保证产品的“无菌”要求。
    冻干装置的清洗是保证医用冻干制品质量的重要手段。清洗使用的水，应符合制药要求的规定，通常是用软水或蒸馏水作清洗剂。不能用带酸基或碱基的去污剂或清洗剂清洗，因为不管用软化水怎样清洗，仍然可能留下微量的去污剂，这样反而增加了腐蚀的危险或呈粉状进入制品中。清洗的效果是随清洗剂温度的升高而增加，但如污染物中有蛋白质含量时，温度不应高于60℃。
    在线清洗系统/CIP：指系统或设备在原安装位置不作任何移动条件下的清洗工作，它由许多喷嘴、电动控制阀门组成。带有清洗装置的冻干机在冻干箱内装有广角式和球形喷头（如图所示），有些喷嘴是活动式的；喷头的布置要保证每一个死角都能彻底洗干净。当一台加压泵工作时，清洗管道内通入>0.15Mpa蒸馏水或清洗水,通过喷头作雾状喷射时，同时板层作上下运行，这样能消除箱内和板层未清洗到的残留物质，达到清洗目的。清洗过程根据GMP要求设计, 清洗操作控制集成在控制系统内,CIP程序控制系统起动运行时间可由操作人员根据实际情况设定。在位清洗后，在其他阀门都关闭的情况下，水环式真空泵开始进行抽空排水。

图3-11 在线清洗系统喷头布置示意图 图3-12 球形喷头

八、冻干机消毒方式
    90年代以后,各国医药行业纷纷贯彻新的GMP(医药制造管理和品质管理规则)，其核心是将遵守事项改为许可必要条件，将过程检验（Process Validation）引入生物、医药冻干，对药品在生产过程中的污染提出了较以前更高的要求。
    冻干机消毒系统过去通常使用化学方法，消毒剂主要用化学试剂有：福尔马林（甲醛）、石炭酸（苯酚）、氧化乙烯（环氧乙烷）等。它们会产生腐蚀作用，如对箱体产生腐蚀作用，对箱门密封条、真空隔离封条、传感器导线的绝缘层及箱体等均有腐蚀作用；还会有少量消毒剂残留在缝隙中，这些缝隙包括箱门周边，搁板升降柱周边及真空隔离阀周边的密封间隙，与搁板相连的载冷剂软管上的缝隙，这些残留物尽管在抽空时能基本去掉，但总有极微量的残留物存在，这将对制品品质产生不良影响。
    由于化学法不稳定，每批消毒之后的效果不一定相同，而且消毒之后有残留物在冻干箱内，残留物在冻干时有可能进入产品之中。因此贯彻GMP以后冻干机的消毒系统采用蒸汽消毒，对冻干机不会产生腐蚀，也不存在残留物影响制品品质。在发达国家，蒸汽消毒型冻干机，已成为冻干机中的主导产品，卫生部所辖六大生物所在80年代末90年代初进口的冻干机都属蒸汽消毒型冻干机。
    据不完全统计，1980～1990年间所生产的带SIP的冻干机只有10～15%，到1993～2000年就高达70%以上，并有严格的验证手段以保证灭菌的效果。我国在1998年以前几乎没有生产带SIP的冻干机，1998年以后，东富龙、天利等公司生产的带SIP的冻干机迅速猛增。
    在线灭菌/SIP:指系统或设备在原安装位置不作任何移动条件下的蒸汽灭菌。蒸汽消毒型冻干机采用在位灭菌装置SIP(121oC蒸汽灭菌,双氧水灭菌装置)，从根本上避免了无菌室的二次污染问题。可消毒的波纹管套有效地防止了液压油的污染。使用蒸汽消毒的冻干机本身相当于一台高压消毒柜，冻干箱和水汽凝结器均使用蒸汽消毒，因此它们必须不仅能耐受负压，而且要耐受正压，二者均装有安全放气阀，为了消毒后冷却系统，大型冻干机的冻干箱和水汽凝结器均设计成双层夹套式结构，以便用冷却水进行冷却，大型冻干机的箱门也是双层夹套式结构。冻干机的箱门需适合耐正压，因此普遍采用像高压消毒柜那样的辐射杆式锁紧装置，并装有安全设备，当冻干箱内处于正压和高温时，冻干箱门无法打开。
    为了提高消毒效果和缩短消毒时间，消毒方式均为预真空式，因此冻干机带有一台水环式真空泵，除抽空系统之外，还用于消毒结束后抽除水分，作为系统的干燥之用。
    为了适应蒸汽消毒的高温（最高达138oC），冻干箱板层内的传温流体需采用耐高温型流体。现在大都采用硅油；也有采用三氯乙烯的，但需用氮气加压，以提高沸点。真空测量头也要求采用耐高温高压型的探头。最好使用电容式真空仪表。对于带有箱内压塞装置的冻干机，为了达到严格消毒的目的，在液压活塞杆上应加上一个不锈钢的波纹管套管。
    现代冻干机的蒸汽消毒可以预先编制程序，全自动地进行操作。蒸汽消毒大致有如下步骤：
1．关闭冻干箱和水汽凝结器与外界相通的阀门，关闭真空泵和水汽凝结之间的阀门。
2．用水环式真空泵抽空系统，锁紧箱门。
3．放入蒸汽进行升温，抽空系统，重复三次。
4．在规定的温度进行保温或保压。
5．冷却干燥阶段，用水环式真空泵进行抽空，并用冷冻机降温。

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